2026年6月8日，北京大学基础医学院中西医结合教研室的刘建副研究员团队，在综合类国际知名期刊 《Nature Communications》 在线发表题为 “Anisodine hydrobromide targets matk and prevents delayed rtPA thrombolysis-induced vasogenic cerebral edema in ischemic stroke” 的研究论文。该研究通过 FeCl₃ 血栓联合延迟 rtPA 溶栓小鼠模型，整合定量蛋白组学、HuProt 20K 人源蛋白芯片、分子对接、分子动力学、SPR、CETSA 及内皮特异性 AAV 调控等多种手段，系统阐明临床在用莨菪类生物碱氢溴酸樟柳碱（Ani）通过直接结合并稳定巨核细胞相关酪氨酸激酶 Matk，抑制其泛素-蛋白酶体降解，进而抑制 Src 活化、同时阻断细胞旁（VE-cadherin 降解）与跨细胞（Caveolin-1 囊泡转运）双通路渗漏，减轻缺血卒中延迟溶栓后血管源性脑水肿的新机制。

缺血性脑卒中占所有脑卒中的60%~80%，重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）是目前国际指南推荐的金标准溶栓药物，但要求在发病4.5小时内给药。然而，临床上因各种原因导致的延迟溶栓（超过治疗时间窗）十分常见，会引发血脑屏障破坏、血管源性脑水肿，严重者可致死亡。目前，针对这一并发症尚无有效的药物治疗手段。

氢溴酸樟柳碱是从传统中药山莨菪中提取的生物碱，已获中国国家药品监督管理局批准（批准号：H51023360）用于治疗血管性头痛、视网膜血管痉挛和缺血性视神经炎。近年来临床证据提示，樟柳碱可安全改善缺血性脑卒中患者的预后，但其对延迟溶栓后脑水肿的作用及分子机制此前尚未见报道。

研究团队通过FeCl₃诱导血栓形成联合rtPA溶栓的小鼠缺血性脑卒中模型发现，樟柳碱治疗组小鼠7天生存率显著高于单纯溶栓组，神经功能评分明显改善，脑含水量和伊文思蓝渗出显著降低，荧光示踪与电镜观察证实樟柳碱有效抑制了微血管渗漏并维持了紧密连接蛋白和黏附连接蛋白的正常表达，且在雌性小鼠中验证了同样的治疗效果。为阐明樟柳碱的作用靶点，研究团队采用蛋白质组学联合HuProt人类蛋白质组芯片的高通量筛选策略，从约20000种人类蛋白中鉴定出Matk为樟柳碱的直接结合靶点，并通过分子对接、100纳秒分子动力学模拟、表面等离子共振、细胞热转变分析和pull-down实验多维度验证了这一特异性结合。机制上，樟柳碱通过抑制Matk的泛素-蛋白酶体降解来稳定其蛋白水平，Matk随后磷酸化Src的Tyr530位点抑制Src活化，进而同时阻断细胞旁路渗漏和跨细胞渗漏两条通路，体外敲低和过表达实验以及体内内皮特异性AAV基因调控均证实敲低Matk完全消除了樟柳碱的保护效应，而过表达Matk则模拟了樟柳碱的治疗效果。

本研究系统报道了樟柳碱在延迟rtPA溶栓后脑水肿中的保护作用并鉴定了Matk作为其直接分子靶点，鉴于樟柳碱已在临床应用多年且安全性良好，该研究为其作为rtPA溶栓辅助用药预防溶栓后脑水肿的临床转化奠定了坚实的理论基础。

北京大学基础医学院刘建副研究员为本文的通讯作者。课题组博士研究生郭松、李岸青为共同第一作者。该研究得到了成都第一制药有限公司（2023016、2024129）资助。