天然产物（NPs）是创新药物发现的重要来源，临床中约60%的抗癌药物、70%的抗感染药物均为天然产物及其衍生物或天然骨架类似物。然而，其活性成分作用靶点及分子机制的研究长期面临诸多挑战，制约了其临床转化的进程。

近期，北京大学王丽超和曾克武团队受邀在Targetome杂志发表题为“Recent advances in the target identification strategies of natural products: an overview from 2014 to 2025”的综述。系统总结了2014-2025年天然产物靶标鉴定领域的研究进展，深入分析了天然产物靶标识别面临的核心难题，并对未来发展方向进行了展望。

论文首先总结了天然产物靶标鉴定的主要困难：首先，天然产物结构复杂且部分成分稳定性较差，导致探针设计和靶标结合实验难度较大；其次，天然产物在体内常呈低丰度、低生物利用度分布，传统方法灵敏度有限；再次，天然产物往往具有多靶标、多通路协同调控的药理特征，单一靶点贡献难以界定；另外，部分天然产物通过调控基因表达、代谢通路或肠道菌群等方式间接发挥作用，使直接靶标识别更加复杂。

针对上述难题，论文系统归纳了近年来天然产物靶标鉴定的三大核心技术路径。首先是基于蛋白质组的靶标鉴定策略，包括热蛋白质组分析（TPP）、DARTS、TRAP以及蛋白质组芯片等方法。该类方法主要利用天然产物与细胞总蛋白裂解液或者商用蛋白质组芯片进行孵育，适用于快速、无偏筛选。其次是基于原位模型的靶标鉴定策略，如点击化学、光亲和标记、基于降解的蛋白谱技术以及邻近标记技术等。该类方法能够在活细胞甚至活体条件下实现天然产物与靶标的相互作用，更接近真实生理环境，尤其有助于解析弱相互作用和瞬时相互作用。第三类是新兴技术驱动的靶标鉴定策略，包括HiMAP-seq以及人工智能结合生物信息学分析等，为靶标预测与机制推断提供了高通量、低成本的新工具，显著提高了假设生成和候选靶点筛选的效率。

综述收录近十年经上述技术验证的天然产物靶标：

1. 青蒿素：SPAAC/PAL/DBPP联用，解析疟原虫多靶标作用网络；

2. 雷公藤红素：TRAP鉴定CAP1为靶标，抑制巨噬细胞炎症改善代谢综合征；

3. 蟾毒灵：AI+分子对接+动力学模拟鉴定ERa为靶标，介导蛋白降解；

4. 苦参碱：DARTS鉴定HSP90为靶标，促进脊髓损伤修复。

6. 紫草素：TPP+SIP鉴定紫草素靶向NEMO/IKKβ以抑制结直肠癌生长

6. 藤黄酸：TPP鉴定CNPY3为直接靶标，诱导前列腺癌细胞焦亡；

7. 水飞蓟宾：TRAP鉴定ACSL4为靶标，抑制铁死亡；

8. 野马追内酯B：基于人类蛋白质组芯片（HuProt^TM），揭示野马追内酯B与USP7结合抑制神经炎症。

综述表明，随着化学生物学、蛋白质组学、生物信息学和人工智能等多学科的快速发展，天然产物靶标鉴定逐步突破传统技术瓶颈，朝着更高灵敏度、更强生理相关性和更系统化的方向发展并取得了显著成效，但该领域仍面临方法标准化不足、实验重复性有待提升、低丰度蛋白及弱相互作用难以高效捕获、多靶标网络解析复杂等现实挑战。未来天然产物靶标鉴定将更加注重多技术联合验证、智能探针开发、人工智能与多组学深度融合，以及在活细胞和活体中的原位动态解析，从而推动研究从单一靶点识别向复杂作用网络解析迈进。

北京大学基础医学院中西医结合教研室王丽超副研究员为本文的通讯作者。北京大学药学院天然药物学系25级博士研究生朱雅璇为第一作者。论文得到了北京大学基础医学院中西医结合教研室曾克武教授以及北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室屠鹏飞教授的支持。同时受到国家自然科学基金（No. 82505116）资助。

原文链接：https://www.maxapress.com/article/doi/10.48130/targetome-0026-0015