缺血性脑卒中是致死、致残的主要原因。阿替普酶rtPA是首选溶栓药，但是，在4.5小时溶栓会引起10%的患者出现脑出血，5%的患者死亡。血脑屏障（BBB）损伤是脑梗死溶栓后脑水肿和脑出血的病理基础。脑梗死溶栓后的BBB损伤是涉及多基因、多蛋白变化的网络异常。用单一成分干预单靶点的治疗措施没有取得明显的疗效。黄芪甲苷（ASIV）、丹参素（DLA）和三七皂苷R1（R1）是黄芪、丹参、三七的主要成分，既往研究提示三者可通过不同途径改善血脑屏障损伤，但是，其优化组合是否可增加效果，以及其协同增效的机制尚不清晰。

近日，北京大学基础医学院中西医结合教研室韩晶岩教授、刘建副研究员团队在Journal of Advanced Research在线发表了论文，运用均匀设计-熵权-回归模型，从ASIV、DLA和R1的六种组合中优化出效果最优的组合ADR，证实其可多靶点改善脑梗死4.5小时后rtPA溶栓所致的小鼠血脑屏障损伤。

ADR多靶点改善脑梗死4.5小时阿替普酶rtPA溶栓后血脑屏障损伤的作用机理

研究者以细胞活力、跨内皮电阻、血管内皮细胞通透性、线粒体合酶亚基ATP5D和凋亡等5项指标，经均匀设计，结合熵权与回归建模，从ASIV、DLA和R1的六种组合中选出效果最优的组合：ADR（ASIV/DLA/R1），并用脑血栓4.5小时rtPA溶栓后血脑屏障损伤小鼠模型证实了ADR可显著改善脑血流、减少梗死体积、减轻神经功能缺损、提高生存率，抑制血浆白蛋白经由脑微静脉的渗出和Evans blue渗出、脑水肿和脑出血，疗效优于依达拉奉，也优于ASIV、DLA、R1的单独给药，7天的药效依然存在，且对肝肾没有损伤。

机制上，ADR可抑制紧密连接蛋白和黏附连接蛋白的低表达；改善能量代谢、减轻氧化应激与细胞凋亡；抑制白细胞黏附浸润和炎症因子升高，抑制MMP-9的高表达、抑制基底膜胶原IV和laminin的降解，减轻脑出血。药代动力学显示DLA起效快、ASIV持久、R1居中，形成"接力式"协同；Bliss独立模型证实ADR优化组合的药效超过理论相加，确为协同作用。

研究者对脑组织进行转录组-蛋白组联合分析，发现ADR调控的差异分子数多于ASIV、DLA、R1单用组。经联合筛选与验证，锁定5个关键靶点（LMO7、CAPG、MOBP、HMGB2、TAGLN2）。其中，ASIV结合MOBP，抑制其高表达，恢复Ca²⁺稳态和VE-cadherin稳定性；DLA靶向HMGB2，经YAP/ZO-1减轻内皮间隙；R1靶向TAGLN2，抑制Anxa2/Stat3通路。ASIV和DLA均可靶向CAPG，但ADR抑制CAPG/NF-κB/MLC2轴、恢复内皮连接的作用更强。仅ADR能抑制LMO7低表达及VE-cadherin下降，敲低LMO7可消除ADR的脑保护效应。ADR的多靶点协同是其疗效优于单药剂两两配伍的主要原因。

本研究用均匀设计-熵权-回归模型法从ASIV、DLA、R1的六种组合中选出了效果最优的组合ADR，从药代互补、药效协同和多靶点调控等方面，用动态可视化技术等，阐明了ADR多成分、多靶点改善脑梗死4.5小时rtPA溶栓后的血脑屏障损伤的作用机制，为脑梗死溶栓后血脑屏障损伤的防治提供了中西医结合方案，也为中药多成分配伍研究提供了范式。

北京大学基础医学院博士研究生张怡、17级基础八年制博士生陈凡楷为本文共同第一作者；北京大学基础医学院韩晶岩教授、刘建副研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.07.058